一、Payload如何成為ADC藥物發(fā)揮腫瘤殺傷作用的核心？

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)作為一種精準(zhǔn)靶向的生物治療藥物，其核心價(jià)值在于能夠?qū)⒏咝Ъ?xì)胞毒性藥物特異性遞送至腫瘤細(xì)胞。在這一精巧的分子設(shè)計(jì)中，有效載荷(Payload)承擔(dān)著最終殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵任務(wù)，其性能直接影響ADC藥物的療效與安全性。ADC可被視為一種"智能前藥"系統(tǒng)，在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定狀態(tài)，僅在到達(dá)腫瘤組織后才被激活釋放活性Payload，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。

Payload的演進(jìn)歷程體現(xiàn)了ADC技術(shù)的發(fā)展脈絡(luò)。從早期的傳統(tǒng)化療藥物如長春花堿和阿霉素，到微管蛋白抑制劑如海兔毒素類和美登素類，再到當(dāng)前主流的DNA損傷劑如喜樹堿類衍生物，Payload的細(xì)胞毒性不斷提高，而安全性特征也得到顯著改善。現(xiàn)代ADC所使用的Payload分子其半最大抑制濃度(IC50)通常達(dá)到皮摩爾至納摩爾級別(0.001-1 nM)，比傳統(tǒng)化療藥物強(qiáng)效100-1000倍，這種高效性使得它們單獨(dú)作為化療藥物使用時(shí)往往因治療窗過窄而受限，但在ADC平臺(tái)上卻能充分發(fā)揮其腫瘤殺傷潛力。

二、不同類型的細(xì)胞毒性Payload具有怎樣的作用機(jī)制與特性？

根據(jù)作用機(jī)制的不同，細(xì)胞毒性Payload主要分為微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑兩大類。微管蛋白抑制劑包括海兔毒素類和美登素類化合物，通過抑制微管蛋白聚合并破壞微管動(dòng)力學(xué)，阻遏細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。這類Payload對快速增殖的腫瘤細(xì)胞尤為有效，但在某些實(shí)體瘤中可能因藥物滲透性限制而影響療效。

DNA損傷劑則以喜樹堿類衍生物為代表，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I引起DNA雙鏈斷裂，進(jìn)而激活細(xì)胞凋亡通路。與微管蛋白抑制劑相比，DNA損傷劑具有更廣泛的腫瘤殺傷潛力，特別是對增殖速度較慢的腫瘤細(xì)胞也能發(fā)揮顯著作用。近年來，新型DNA損傷劑如PBD二聚體和吲哚并苯并二氮卓類化合物的開發(fā)進(jìn)一步拓展了Payload的選擇范圍，這些分子通過不可逆地與DNA小溝結(jié)合，形成鏈間交聯(lián)，產(chǎn)生持久性DNA損傷。

除了傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性Payload，非細(xì)胞毒性Payload也展現(xiàn)出獨(dú)特的應(yīng)用前景。例如，光敏劑RDye® 700DX在特定波長光照下產(chǎn)生活性氧殺傷細(xì)胞，已在日本獲批的ADC產(chǎn)品Akalux中得到應(yīng)用。此外，免疫調(diào)節(jié)劑如TLR7/8激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑等通過激活腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果，為ADC技術(shù)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新途徑。

三、理想的Payload需要具備哪些關(guān)鍵理化性質(zhì)？

Payload的優(yōu)化設(shè)計(jì)是ADC技術(shù)成功的核心要素之一。一個(gè)理想的細(xì)胞毒性Payload應(yīng)當(dāng)具備多重特性：較高的細(xì)胞毒性效力(IC50在0.001-1 nM范圍內(nèi))、適宜的水溶性以確保良好的制劑穩(wěn)定性、在血清中保持化學(xué)穩(wěn)定性、含有可供連接子偶聯(lián)的功能基團(tuán)(如羥基、氨基或巰基)、對溶酶體酶降解不敏感、無顯著免疫原性，并且其作用靶點(diǎn)應(yīng)當(dāng)位于細(xì)胞內(nèi)。

特別值得關(guān)注的是Payload的膜滲透性特征，這直接關(guān)系到ADC能否發(fā)揮"旁觀者效應(yīng)"。疏水性較強(qiáng)的Payload在從靶細(xì)胞內(nèi)釋放后，能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入鄰近的腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)對異質(zhì)性腫瘤群體的殺傷效果。然而，過強(qiáng)的疏水性也可能導(dǎo)致ADC分子聚集性增加和血漿清除加快，因此需要在滲透性與藥代動(dòng)力學(xué)特性之間取得精細(xì)平衡。

四、Payload技術(shù)如何與其他ADC組分協(xié)同優(yōu)化？

Payload的設(shè)計(jì)必須與ADC的其他組分協(xié)同考慮，特別是與連接子的兼容性和抗體選擇的一致性。連接子化學(xué)直接影響Payload的釋放效率和特異性，而不同的Payload結(jié)構(gòu)對連接子的選擇也有特定要求。例如，含有伯胺基團(tuán)的Payload適合與羧酸衍生物形成酰胺鍵，而含有巰基的Payload則可通過邁克爾加成反應(yīng)與馬來酰亞胺基團(tuán)連接。

藥物抗體比(DAR)是ADC優(yōu)化的另一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，它決定了每個(gè)抗體分子上所連接的Payload數(shù)量。目前獲批ADC的DAR值多在2-4之間，這一范圍被證明能夠在效力和藥代動(dòng)力學(xué)之間取得最佳平衡。過高的DAR可能導(dǎo)致抗體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、清除加快以及潛在的系統(tǒng)性毒性。值得注意的是，Enhertu(DS-8201)采用的新型連接子-Payload技術(shù)使DAR達(dá)到8，卻仍保持良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，這體現(xiàn)了現(xiàn)代ADC平臺(tái)技術(shù)的重大進(jìn)步。

五、Payload的創(chuàng)新如何推動(dòng)ADC治療窗的持續(xù)擴(kuò)展？

治療窗的擴(kuò)大是ADC技術(shù)發(fā)展的核心目標(biāo)，而Payload的優(yōu)化在這一過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。第一代ADC的治療窗不足2倍，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用價(jià)值。通過Payload技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新，現(xiàn)代ADC的治療窗已擴(kuò)展至12倍以上，這一進(jìn)步主要?dú)w功于多個(gè)方面的協(xié)同優(yōu)化：

新型Payload在保持高效力的同時(shí)，具有更優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)特征和組織分布特性。例如，Deruxtecan payload (DXd) 在保持強(qiáng)效DNA損傷活性的同時(shí)，具有適中的半衰期和可控的系統(tǒng)暴露，顯著提高了安全性特征。此外，現(xiàn)代Payload設(shè)計(jì)還注重降低多重耐藥蛋白(MDR1)的識(shí)別和外排，確保在腫瘤細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效藥物濃度。

連接子技術(shù)的進(jìn)步也與Payload優(yōu)化相輔相成。可剪切連接子如Val-Cit-PABC和Val-Ala-PABC能夠被腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的組織蛋白酶B特異性識(shí)別，實(shí)現(xiàn)Payload在靶細(xì)胞內(nèi)的選擇性釋放。而不可剪切連接子則通過在溶酶體內(nèi)充分降解抗體部分來釋放活性Payload，雖然可能影響旁觀者效應(yīng)，但提供了更佳的血漿穩(wěn)定性。

六、Payload技術(shù)的未來發(fā)展方向是什么？

隨著ADC技術(shù)的不斷成熟，Payload創(chuàng)新正朝著多元化、精準(zhǔn)化的方向發(fā)展。在細(xì)胞毒性Payload領(lǐng)域，新型作用機(jī)制的分子不斷涌現(xiàn)，包括RNA聚合酶抑制劑、蛋白質(zhì)合成抑制劑等，為克服現(xiàn)有Payload的耐藥問題提供了新選擇。同時(shí)，Payload的分子結(jié)構(gòu)也在持續(xù)優(yōu)化，通過引入可離子化基團(tuán)、調(diào)整脂水分配系數(shù)等策略，進(jìn)一步改善其理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

非細(xì)胞毒性Payload代表著另一個(gè)充滿潛力的發(fā)展方向。除了已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的光免疫調(diào)節(jié)劑，免疫刺激型Payload如STING激動(dòng)劑、TLR激動(dòng)劑等能夠激活腫瘤微環(huán)境中的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。此外，蛋白降解劑如PROTAC分子作為Payload也展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢，能夠靶向傳統(tǒng)小分子難以作用的"不可成藥"靶點(diǎn)。

值得注意的是，ADC技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域正在向非腫瘤疾病拓展。艾伯維開發(fā)的ABBV-3373將糖皮質(zhì)激素與抗TNFα抗體偶聯(lián)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床II期研究中顯示出優(yōu)于母體抗體的療效和安全性，這一成功案例為Payload技術(shù)在自身免疫疾病領(lǐng)域的應(yīng)用提供了概念驗(yàn)證。

七、Payload優(yōu)化如何應(yīng)對ADC技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)？

盡管ADC技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨多重挑戰(zhàn)，而Payload優(yōu)化是應(yīng)對這些挑戰(zhàn)的關(guān)鍵策略之一。腫瘤異質(zhì)性和抗原表達(dá)變異導(dǎo)致僅有約2%的給藥劑量能夠到達(dá)目標(biāo)腫瘤部位，這要求Payload必須具備高效力。同時(shí)，Payload相關(guān)的毒性如血液學(xué)毒性、肝毒性和間質(zhì)性肺病等也限制了ADC的治療指數(shù)。

針對這些挑戰(zhàn)，新一代Payload設(shè)計(jì)采用前藥策略，通過在Payload分子中引入可被腫瘤特異性酶激活的掩蔽基團(tuán)，進(jìn)一步增加其選擇性。雙Payload ADC則在同一抗體上偶聯(lián)兩種不同作用機(jī)制的細(xì)胞毒性藥物，能夠同時(shí)靶多個(gè)細(xì)胞死亡通路，減少耐藥發(fā)生。此外，基于人工智能的Payload設(shè)計(jì)平臺(tái)能夠高效預(yù)測和優(yōu)化分子的毒性、活性和理化性質(zhì)，大大加速了理想Payload的發(fā)現(xiàn)過程。

隨著這些創(chuàng)新技術(shù)的不斷發(fā)展，Payload設(shè)計(jì)將繼續(xù)推動(dòng)ADC平臺(tái)的進(jìn)步，為癌癥患者提供更加有效、安全的治療選擇，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤治療的愿景。

產(chǎn)品信息

杭州斯達(dá)特志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開發(fā)平臺(tái)：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺(tái)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。

ADC藥物的高效載荷：如何通過Payload技術(shù)革新提升腫瘤靶向治療效能？