IL-17F（白細胞介素-17F）是IL-17細胞因子家族的六個成員（IL-17A至F）之一，與IL-17A具有的氨基酸序列同源性（約50%）。作為一種主要由活化的T輔助17（Th17）細胞、γδ T細胞和固有淋巴細胞3型（ILC3s）分泌的促炎細胞因子，IL-17F在宿主防御、黏膜免疫及多種炎癥性和自身免疫性疾病的發病機制中扮演關鍵角色。本文旨在為生物醫學研究人員系統闡述IL-17F的分子特性、信號轉導機制、病理生理學功能及其作為治療靶點的進展。

一、 分子結構與表達調控

IL-17F以同源二聚體（IL-17F/IL-17F）或與IL-17A形成異源二聚體（IL-17A/IL-17F）的形式發揮生物學功能。

基因與蛋白結構：
人類IL17F基因位于染色體6p12.2。成熟的IL-17F蛋白是一種約35 kDa的糖蛋白，其單體通過保守的半胱氨酸殘基形成的分子間二硫鍵相連。與IL-17A相比，其信號肽序列和N-糖基化位點存在差異。

表達與分泌： IL-17F主要由活化后的CD4? Th17細胞產生，其表達受關鍵轉錄因子RORγt的嚴格調控。此外，其他免疫細胞如肥大細胞、中性粒細胞和上皮細胞在特定刺激下也可誘導性表達。

異源二聚體：
IL-17A/IL-17F異源二聚體的產生、分泌及其生物學活性強度通常介于兩個同源二聚體之間，在體內炎癥反應中可能具有獨特的調節功能。

二、 受體復合物與信號轉導通路

IL-17F的信號傳遞依賴于其與細胞表面特異性受體復合物的結合。

受體識別： IL-17F主要通過與IL-17受體A（IL-17RA） 和IL-17受體C（IL-17RC）組成的異源二聚體受體復合物結合。IL-17F與受體的親和力通常低于IL-17A，這可能是其體外促炎活性相對較弱的結構基礎之一。

下游信號傳導：
配體-受體結合后，通過受體胞內段的SEFIR結構域募集適配蛋白Act1。Act1的募集激活以下主要通路：

NF-κB通路： 通過TRAF6依賴的機制激活，驅動多種炎癥因子基因的轉錄。

MAPK通路： 激活JNK、p38和ERK，參與細胞應激、增殖和分化調控。

C/EBP通路： 也參與誘導特定靶基因的表達。

靶基因與效應：
這些信號通路最終協同誘導上皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞等產生一系列效應分子，包括：

趨化因子： CXCL1, CXCL5, CXCL8 (IL-8)，用于募集中性粒細胞。

細胞因子： GM-CSF, G-CSF。

抗菌肽： β-防御素2, S100蛋白。

基質重塑酶： MMP3, MMP9。

三、 生物學功能與病理生理學作用

IL-17F的功能具有組織特異性，在黏膜屏障防御和慢性炎癥中至關重要。

宿主防御：
在黏膜表面（如皮膚、肺、腸道），IL-17F通過誘導上皮細胞產生抗菌肽和趨化因子，增強對胞外細菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌）和真菌（如白色念珠菌）的早期免疫防御。

炎癥性疾病中的核心角色：

銀屑病：
IL-17F與IL-17A協同作用，驅動角質形成細胞過度增殖，并促進產生IL-1β、TNF-α等炎癥因子，是斑塊狀銀屑病病理的核心驅動因子。

哮喘：
在嗜中性粒細胞型哮喘中，IL-17F促進氣道高反應性、黏液過度分泌和中性粒細胞性炎癥。

炎癥性腸病（IBD）：
IL-17F在克羅恩病和潰瘍性結腸炎的腸道炎癥中表達上調，但其作用可能具有疾病階段和微環境依賴性，部分研究提示其兼具促炎和保護性功能。

自身免疫性疾病：
在類風濕關節炎、多發性硬化等疾病中，IL-17F與IL-17A共同參與組織炎癥和損傷。

四、 作為治療靶點的研發策略與現狀

鑒于IL-17通路在多種疾病中的核心地位，針對IL-17F及其通路的靶向治療已成為研發熱點。

特異性中和抗體：
開發選擇性中和IL-17F的單克隆抗體是當前的主要策略之一。這類藥物旨在更精準地抑制IL-17F的功能，同時可能保留部分IL-17A介導的宿主防御功能，以期在療效和安全性間取得更好平衡。相關藥物已進入治療銀屑病、哮喘的臨床試驗階段。

IL-17受體阻斷劑：
靶向IL-17RA的單抗（如布達奇單抗）可同時阻斷IL-17A、IL-17F等多種配體的信號，已獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病和銀屑病關節炎，證實了該通路作為靶點的有效性。

小分子抑制劑：
針對下游信號分子（如Act1、RORγt）的小分子抑制劑也在開發中。RORγt反向激動劑可通過抑制Th17細胞分化，從源頭上減少IL-17A和IL-17F的產生。

五、 研究挑戰與未來方向

當前研究面臨的主要挑戰包括：

功能冗余與特異性：
如何精確區分IL-17F與IL-17A在特定疾病中的貢獻，以開發更具針對性的療法。

疾病特異性作用：
IL-17F在不同疾病甚至同一疾病不同階段可能發揮相悖的作用，需更深入理解其背景依賴性功能。

生物標志物：
尋找能夠預測抗IL-17F治療響應的生物標志物，以實現個體化治療。

未來研究將聚焦于解析IL-17F在特定組織微環境中的精確作用機制、探索其與其他細胞因子（如TNF-α, IL-23）的協同網絡，以及開發更有效的聯合治療方案。

總結而言

IL-17F是IL-17細胞因子家族中的成員，在黏膜免疫和慢性炎癥性疾病中具有獨立且重要的功能。隨著對其生物學特性認識的加深，IL-17F正從一個重要的炎癥介質，轉化為潛力的精準治療靶點。針對它的藥物研發有望為對現有抗IL-17A/IL-17RA療法反應不足或不耐受的患者提供新的治療選擇。