什么是免疫檢查點？

免疫檢查點是免疫系統中的關鍵調節分子，其核心功能是維持免疫平衡，防止免疫系統過度激活而導致自身組織損傷。這一機制雖然對預防自身免疫疾病至關重要，但同時也可能被腫瘤細胞利用來逃避免疫監視。腫瘤微環境中的癌細胞常常通過上調某些免疫檢查點通路，特異性抑制能夠識別腫瘤抗原的T細胞功能。由于這些免疫檢查點多數通過配體-受體相互作用發揮作用，因此可以通過特異性抗體進行有效阻斷。目前，免疫檢查點阻斷療法已成為腫瘤免疫治療領域具前景的方向之一，能夠重新激活抗腫瘤免疫應答。

杭州斯達特提供了多種靶向小鼠免疫檢查點蛋白的優質抗體：

1. CTLA-4 (CD152)

細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）是重要的免疫抑制受體，主要表達于活化的T淋巴細胞和B淋巴細胞表面。在結構上，CTLA-4與共刺激分子CD28高度同源，兩者競爭性結合抗原呈遞細胞上的B7家族分子（包括CD80和CD86）。與配體結合后，CTLA-4通過傳遞抑制性信號，負向調控T細胞活化和增殖，在維持外周免疫耐受中發揮關鍵作用。研究表明，CTLA-4基因缺陷小鼠會出現嚴重的淋巴增生性疾病，并在出生后3-5周內死亡，充分證明其在免疫穩態中的重要性。目前，CTLA-4已成為腫瘤免疫治療的重要靶點。

2. 4-1BB (CD137)

4-1BB是一種重要的共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達于活化的T細胞、NK細胞、樹突細胞等免疫細胞表面。當其與配體4-1BBL結合后，能夠通過激活NF-κB、c-Jun和p38等多條信號通路，為CD4+和CD8+T細胞提供強大的共刺激信號，促進T細胞增殖、存活及細胞因子分泌。在腫瘤免疫研究中，激動型抗4-1BB抗體已被證明能夠顯著增強T細胞介導的抗腫瘤免疫應答，在多種臨床前模型中顯示出良好的治療效果。

3. 4-1BBL (CD137L)

4-1BB配體（4-1BBL）是4-1BB的天然配體，屬于TNF超家族成員，主要表達于活化的抗原呈遞細胞，包括樹突細胞、巨噬細胞和B淋巴細胞。4-1BBL與4-1BB的相互作用是T細胞活化的關鍵共刺激信號，能夠促進T細胞克隆擴增，增強效應功能，并在記憶T細胞的形成中發揮重要作用。該信號通路的適當激活對于建立有效的抗腫瘤免疫應答至關重要。

4. CD40

CD40是腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員，廣泛表達于樹突細胞、B細胞、巨噬細胞等抗原呈遞細胞表面，也在部分非免疫細胞和腫瘤細胞中表達。CD40與其配體CD40L的結合是免疫應答中的關鍵事件，能夠促進抗原呈遞細胞的成熟與活化，增強其抗原呈遞能力和共刺激分子表達。在腫瘤免疫治療中，激動型抗CD40抗體能夠有效激活樹突細胞，促進腫瘤特異性T細胞的活化和增殖，為腫瘤治療提供了新策略。

5. CD40L (CD154)

CD40配體（CD40L）主要表達于活化的CD4+T細胞表面，也存在于血小板、巨噬細胞等細胞類型。作為CD40的配體，CD40L在T細胞依賴的B細胞活化、抗體類別轉換和生發中心形成中發揮核心作用。研究表明，阻斷CD40L信號可以抑制生發中心反應，調節抗原特異性T細胞應答，這為自身免疫疾病和移植排斥的治療提供了潛在靶點。

6. CD47 (IAP)

CD47是一種廣泛表達的跨膜蛋白，被稱為"別吃我"信號分子，在紅細胞、血小板及多種免疫細胞中均有表達。CD47通過與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α（SIRPα）相互作用，抑制巨噬細胞的吞噬作用。研究發現，多種腫瘤細胞通過高表達CD47來逃避免疫監視，因此阻斷CD47-SIRPα信號軸已成為腫瘤免疫治療的新興策略，能夠增強巨噬細胞對腫瘤細胞的清除能力。

7. CD80 (B7-1)

CD80是B7家族的重要共刺激分子，主要表達于活化的B細胞、樹突細胞和單核細胞表面。CD80具有雙重調節功能：一方面與CD28結合為初始T細胞活化提供必需的共刺激信號；另一方面與CTLA-4結合傳遞抑制性信號，負向調節T細胞應答。這種雙重功能使CD80在免疫應答的啟動和終止中都發揮著關鍵作用。

8, CD86 (B7-2)

CD86是另一個重要的B7家族成員，表達模式與CD80相似但具有不同的表達動力學。CD86同樣能夠與CD28和CTLA-4相互作用，分別發揮共刺激和抑制功能。CD86在免疫應答的早期階段表達上調，為T細胞活化提供早期信號，同時在免疫應答后期通過CTLA-4參與免疫抑制，確保免疫應答的適度進行。

9. CD276 (B7-H3)

CD276是B7家族的新成員，在樹突細胞、巨噬細胞等抗原呈遞細胞上弱表達，也在多種腫瘤細胞中異常表達。目前對CD276功能的理解仍在深入研究中，但現有證據表明其具有免疫調節功能，能夠在腫瘤微環境中抑制T細胞活化，促進免疫逃逸。這使得CD276成為腫瘤免疫治療的一個潛在新靶點。

10. LAG-3

淋巴細胞活化基因3（LAG-3）是重要的免疫檢查點分子，主要表達于活化的T細胞、NK細胞和調節性T細胞。LAG-3以高于CD4的親和力與MHCII類分子結合，通過抑制T細胞受體信號通路負向調節CD4+T細胞功能。同時，LAG-3也參與調節性T細胞的抑制功能，并在特定情況下通過激活抗原呈遞細胞來促進免疫應答，顯示出復雜多樣的免疫功能。

11. OX40 (CD134)

OX40是腫瘤壞死因子受體超家族成員，主要在活化的CD4+和CD8+T細胞表面表達。OX40信號為T細胞提供關鍵的共刺激信號，能夠促進T細胞增殖、存活和細胞因子產生，并抑制活化誘導的細胞死亡。研究表明，OX40信號對于效應T細胞和記憶T細胞的生成和維持都至關重要，這使得OX40成為腫瘤免疫治療的重要靶點。

12. OX40L (CD134L)

OX40配體（OX40L）表達于活化的抗原呈遞細胞，包括樹突細胞、B細胞和巨噬細胞。OX40L與OX40的相互作用是T細胞活化的關鍵環節，能夠增強T細胞增殖和細胞因子分泌，促進記憶T細胞形成。這一信號通路在抗腫瘤免疫和抗感染免疫中都發揮著重要作用。

13. PD-1 (CD279)

程序性死亡蛋白1（PD-1）是目前研究最為深入的免疫檢查點之一，表達于活化的T細胞、B細胞和髓系細胞。PD-1通過與配體PD-L1和PD-L2結合，傳遞抑制性信號，導致T細胞功能耗竭。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過高表達PD-L1來激活PD-1信號通路，抑制抗腫瘤免疫應答。PD-1/PD-L1阻斷療法已在多種腫瘤治療中取得顯著成效，成為腫瘤免疫治療的里程碑。

14. PD-L1 (B7-H1)

程序性死亡配體1（PD-L1）是PD-1的主要配體，廣泛表達于免疫細胞和非免疫細胞，在多種腫瘤細胞中異常高表達。PD-L1與PD-1的結合啟動抑制性信號通路，導致T細胞功能抑制，這是腫瘤免疫逃逸的重要機制。PD-L1表達水平已成為預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的重要生物標志物。

15. PD-L2 (B7-DC)

程序性死亡配體2（PD-L2）是PD-1的另一個配體，主要表達于樹突細胞和巨噬細胞。與PD-L1相比，PD-L2的表達更為局限，但其與PD-1的結合同樣能夠有效抑制T細胞活化。PD-L2在特定腫瘤類型中的表達可能具有預后意義，其生物學功能仍在深入研究之中。

16. TIM-1 (CD365)

T細胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1（TIM-1）主要表達于Th2細胞，參與調節T細胞活化和分化。TIM-1信號在過敏反應、哮喘和移植免疫中發揮重要作用，其多態性與過敏性疾病易感性相關，是免疫調節治療的一個潛在靶點。

17. TIM-3 (CD366)

TIM-3選擇性表達于Th1細胞和細胞毒性T細胞，與其配體半乳糖凝集素-9結合后能夠誘導Th1細胞凋亡，從而負向調節細胞免疫。TIM-3在T細胞耗竭中發揮重要作用，與PD-1協同作用抑制抗腫瘤免疫。阻斷TIM-信號可以恢復T細胞功能，增強抗腫瘤免疫應答。

18. VISTA

V結構域免疫球蛋白抑制因子（VISTA）是主要在髓系細胞表達的免疫檢查點分子，也在初始T細胞中表達。VISTA作為抑制性受體，能夠抑制T細胞活化和細胞因子產生。在腫瘤微環境中，VISTA的高表達與免疫抑制密切相關，阻斷VISTA可以增強抗腫瘤免疫，這使其成為腫瘤免疫治療的新興靶點。

19. ICOS

誘導性T細胞共刺激分子（ICOS）屬于CD28家族，在活化的T細胞表面表達。ICOS與其配體ICOSL的結合為T細胞提供重要的共刺激信號，參與濾泡輔助T細胞的分化和功能，并在調節性T細胞的功能維持中發揮作用。ICOS信號對于生發中心反應和體液免疫應答至關重要。

20. GITR

糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白（GITR）在調節性T細胞中高表達，在常規T細胞活化后上調表達。GITR信號能夠拮抗調節性T細胞的抑制功能，增強效應T細胞的活化和增殖。激動型抗GITR抗體在臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤效果，是目前研究的熱點靶點。

21. Galectin-9

半乳糖凝集素-9是一種可溶性凝集素分子，作為TIM-3的配體參與免疫調節。Galectin-9與TIM-3的結合誘導Th1細胞凋亡，負向調節細胞免疫應答。同時，Galectin-9也參與調節性T細胞的擴增和功能，在免疫耐受中發揮復雜作用。

22. CD27

CD27是TNF受體超家族成員，表達于T細胞、NK細胞和記憶B細胞。CD27與其配體CD70的相互作用為T細胞提供共刺激信號，促進T細胞增殖、存活和記憶T細胞形成。激動型抗CD27抗體能夠增強T細胞免疫應答，目前在腫瘤免疫治療中進行臨床評估。

23. CD28

CD28是T細胞活化的經典共刺激受體，在初始T細胞表面組成性表達。CD28與CD80/CD86的結合為T細胞活化提供第二信號，促進IL-2產生和T細胞增殖。雖然CD28本身不是免疫檢查點分子，但其在免疫應答啟動中的關鍵作用使其成為免疫調節的重要環節。

24. CD70

CD70是CD27的配體，表達于活化的免疫細胞。CD70-CD27信號通路在T細胞和B細胞的相互作用中發揮重要作用，促進B細胞活化和抗體產生。在腫瘤免疫中，CD70的表達與抗腫瘤免疫應答相關，是潛在的免疫治療靶點。

25. ICOSL (CD275)

ICOS配體（ICOSL）表達于抗原呈遞細胞，包括B細胞、樹突細胞和巨噬細胞。ICOSL與ICOS的相互作用對于T細胞依賴的免疫應答至關重要，特別是在生發中心反應和抗體 affinity maturation中發揮重要作用。

26. BTLA

B和T淋巴細胞衰減因子（BTLA）是免疫檢查點分子，表達于T細胞、B細胞等淋巴細胞。BTLA與皰疹病毒侵入介質（HVEM）結合傳遞抑制性信號，負向調節T細胞活化。BTLA在維持免疫穩態和預防自身免疫中發揮重要作用。

27. FGL-1

纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）是LAG-3的新型配體，主要在肝臟中表達，但在多種腫瘤中異常高表達。FGL1與LAG-3的結合抑制T細胞功能，與PD-1/PD-L1抑制劑耐藥相關。阻斷FGL1-LAG-3相互作用可以恢復抗腫瘤免疫，是腫瘤免疫治療的新興靶點。

28. PSGL-1

P選擇素糖蛋白配體1（PSGL1）表達于白細胞表面，主要參與白細胞滾動和遷移。最近研究發現PSGL1也作為免疫檢查點分子，通過VISTA依賴的機制抑制T細胞功能，在腫瘤免疫逃逸中發揮作用。

29. TIGIT

T細胞免疫受體兼免疫球蛋白和ITIM結構域（TIGIT）表達于T細胞和NK細胞，與配體CD155等結合后傳遞抑制性信號。TIGIT在T細胞耗竭中發揮重要作用，與PD-1協同抑制抗腫瘤免疫。阻斷TIGIT可以恢復T細胞和NK細胞功能，是目前臨床開發的熱點靶點。 

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