在國家自然科學基金（NSFC）的資助版圖中，代謝性疾病、免疫調控、腫瘤發生等一直是經久不衰的重點領域。而有一個分子，恰好處在這些熱點領域的交匯處，以其多樣化的生物學功能吸引了眾多研究者的目光，它就是二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP-4），更為人所熟知的名字是腸激酶。盡管以其在糖尿病治療中的靶點地位出名，但DPP-4的生物學功能遠非“降糖"二字可以概括。它如同一個活躍的“分子開關"，通過剪切多種底物，廣泛參與免疫調節、炎癥反應、細胞信號轉導甚至腫瘤進展等過程。當前，圍繞DPP-4的深入研究正成為國自然申請中具有創新潛力的熱點方向。本文將從其多重生物學功能出發，深入探討幾個關鍵的國自然熱點問題，展望未來的研究趨勢。

?熱點之問：DPP-4如何扮演“免疫系統調節者"的雙面角色？

DPP-4最初被免疫學家稱為CD26，作為一種重要的T細胞活化標志物，其在免疫系統中的功能遠比作為一個簡單的表面蛋白復雜。它的“雙面性"體現在既能促進免疫應答，又能發揮免疫抑制的作用，而這其中的奧秘主要源于其酶活性的底物選擇性。

一方面，DPP-4是免疫反應的“助推器"。當T細胞被抗原激活后，其表面的CD26表達量顯著上調。DPP-4可以通過與多種分子（如腺苷脫氨酶ADA、細胞外基質蛋白等）相互作用，共刺激T細胞，促進其增殖、活化和細胞因子的產生。此外，它還能剪切一些趨化因子，如CXCL10、CXCL11和CXCL12（SDF-1α）。被剪切后的趨化因子其N端兩個氨基酸被移除，雖然與受體結合能力不變，但功能卻從激動劑轉變為拮抗劑，從而精細調控免疫細胞的遷移和定位。例如，完整形式的CXCL12能有效招募造血干細胞和淋巴細胞，而DPP-4剪切后的形式則能阻斷這一過程，防止免疫細胞的過度浸潤。

另一方面，DPP-4也是免疫耐受的“維護者"。這種抑制作用很大程度上是通過其對多種免疫抑制性細胞因子的調控實現的。DPP-4能夠高效降解葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），這兩種腸促胰島素在維持血糖穩態中發揮關鍵作用。在腫瘤微環境中，DPP-4的高表達可能通過抑制局部T細胞的活性，間接促進免疫逃逸。更有趣的是，DPP-4抑制劑（格列汀類藥物）在臨床實踐中被觀察到可能具有潛在的抗炎和免疫調節益處，這提示了通過靶向DPP-4調控免疫系統，可能為自身免疫性疾病（如類風濕關節炎、多發性硬化）的治療提供新思路。

國自然研究視角：在此方向上的國自然項目申請，可以深入探究DPP-4在不同免疫細胞亞群（如調節性T細胞Treg、Th17細胞、細胞毒性T細胞）中的特異性功能；解析其在特定自身免疫病或慢性感染模型中，通過對不同底物的剪切，如何精確調控免疫平衡的分子機制；以及探索開發組織特異性的DPP-4調控策略，以實現免疫調節而不影響全身血糖水平的治療新途徑。

?熱點之問：DPP-4如何成為連接“腸道-大腦-代謝"軸的關鍵樞紐？

“腸-腦軸"是近年來生命科學領域最炙手可熱的概念之一，揭示了胃腸道與中樞神經系統之間復雜的雙向通訊網絡。DPP-4作為腸道中高表達的一種酶，無疑是這個通信網絡中的一名核心“信使"和“調解員"。

首先，DPP-4是腸道激素的“主要調控者"。它通過快速滅活GLP-1和GIP，直接決定了腸促胰島素效應的持續時間和強度。GLP-1不僅能刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，還能延緩胃排空、作用于下丘腦產生飽腹感。因此，DPP-4的活性直接影響了食欲、能量攝入和整個身體的代謝狀態。DPP-4抑制劑的成功，正是建立在增強“腸道-胰島"軸信號的基礎之上。

** beyond降糖，DPP-4與神經系統功能密切相關**。DPP-4能夠穿過血腦屏障，在中樞神經系統中也有表達。它的一些神經肽底物，如神經肽Y（NPY）、肽YY（PYY）、物質P（SP）等，都參與調節情緒、應激、疼痛和認知功能。DPP-4通過剪切這些神經肽，可能間接影響神經元的活性和可塑性。越來越多的證據表明，DPP-4抑制劑可能對阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病以及抑郁和焦慮癥具有改善作用，這為代謝與神經精神疾病的共病機制提供了新的聯系線索。

國自然研究視角：此方向的創新性研究可聚焦于：1）細胞特異性研究： 利用腸道細胞或神經元特異性敲除小鼠模型，探究不同來源（腸道 vs. 循環 vs. 大腦）的DPP-4在代謝和神經調節中的相對貢獻。2）機制深挖： 研究DPP-4如何通過影響腸道菌群及其代謝產物（如短鏈脂肪酸）來間接調控“腸-腦軸"。3）疾病關聯： 深入探索DPP-4在代謝相關腦病（如糖尿病認知功能障礙）中的具體作用機制，并評估其作為治療靶點的潛力。

?熱點之問：DPP-4是腫瘤的“盟友"還是“敵人"？其在癌癥中的矛盾作用機制何在？

DPP-4在腫瘤發生、發展和轉移中的作用呈現出驚人的復雜性和矛盾性，它既可能扮演抑癌角色，也可能充當促癌因子，這種矛盾特性使其成為腫瘤學研究的焦點和國自然申請的創新點。

其抑癌功能可能體現在： 1） 抑制腫瘤侵襲和轉移： DPP-4能夠與細胞外基質蛋白如膠原蛋白和纖維連接蛋白相互作用，影響腫瘤細胞的粘附、遷移和侵襲能力。一些研究表明，DPP-4的表達上調可以抑制多種癌細胞（如甲狀腺癌、黑色素瘤）的侵襲表型。2） 作為免疫調節節點： 如前所述，DPP-4的免疫調節功能在腫瘤微環境中同樣適用，其活性可能影響抗腫瘤免疫監視的強度。

然而，更多的證據也支持其促癌功能： 1） 促進上皮-間質轉化（EMT）： 在肝癌、結直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤中，DPP-4的高表達與更晚的腫瘤分期、轉移和不良預后顯著相關。它可能通過激活TGF-β、Wnt/β-catenin等信號通路，驅動EMT進程，增強癌細胞的干細胞特性和耐藥性。2） 調控腫瘤微環境： DPP-4通過剪切趨化因子（如CXCL12），改變免疫細胞在腫瘤組織的募集，可能形成一個免疫抑制性的微環境，利于腫瘤生長。3） 影響細胞增殖和凋亡： DPP-4可通過酶依賴或非酶依賴的方式，干擾關鍵的細胞存活和增殖信號通路。

國自然研究視角：解決DPP-4在癌癥中的矛盾作用是關鍵。未來的研究需要：1） context-dependent（環境依賴性）研究： 闡明為何在同一基因在不同癌癥類型甚至不同階段發揮相反作用。可能與腫瘤細胞的遺傳背景、微環境中的細胞因子譜、以及其相互作用的蛋白網絡有關。2） 底物特異性研究： 利用蛋白質組學技術，系統鑒定在特定腫瘤環境中DPP-4的主要底物，從而解釋其具體作用機制。3） 靶向治療探索： 探索聯合使用DPP-4抑制劑與免疫檢查點抑制劑、靶向藥物或化療的協同抗腫瘤效應，并仔細評估其對血糖代謝的潛在影響。

 ?熱點之問：超越傳統抑制劑：DPP-4研究有哪些新興方向和干預策略？

雖然小分子DPP-4抑制劑已成為2型糖尿病的一線治療藥物，但對其生物學功能的深入理解正在催生一系列超越降糖的新興研究方向和創新干預策略。

1. 針對特定底物的精準調控： 傳統抑制劑 broad-spectrum 地抑制DPP-4對所有底物的酶切活性，這可能導致不可預知的副作用（如關節疼痛、胰腺炎風險爭議）。未來的一個方向是開發底物選擇性抑制劑或變構調節劑，即只干擾DPP-4對某一類或某一種特定底物（如趨化因子 vs. 腸促胰島素）的剪切功能，從而實現更精準的免疫調節或神經調節，同時避免全身性的代謝影響。

2. 探索非酶功能的調控： DPP-4的許多功能，特別是其作為細胞表面輔助蛋白（如CD26）的功能，并不依賴于其酶活性。它通過與ADA、CAV-1（ Caveolin-1）等蛋白的相互作用，參與細胞內信號轉導。因此，開發能夠特異性阻斷這些蛋白-蛋白相互作用的小分子或多肽抑制劑，是一個全新的、有潛力的治療策略，尤其適用于癌癥和治療。

3. 組織特異性遞送系統： 為了最大限度地減少全身給藥帶來的脫靶效應，利用納米技術或抗體偶聯藥物（ADC）策略，開發能夠將DPP-4抑制劑或調節劑特異性遞送到炎癥部位、腫瘤組織或大腦的遞送系統，是轉化醫學研究的一個重要方向。

4. 作為疾病生物標志物： 血清中可溶性DPP-4（sDPP-4）的水平與多種疾病狀態相關。深入研究sDPP-4的來源、調控及其作為預測疾病風險、預后或治療反應的無創生物標志物的價值，具有重要的臨床意義。

國自然研究視角：在此方向的申請應注重交叉學科和前沿技術的結合。例如：結合結構生物學（解析DPP-4與不同底物或相互作用蛋白的復合物結構）、化學生物學（開發新型探針和抑制劑）、納米醫學（設計靶向遞送系統）和臨床大數據分析（挖掘sDPP-4的臨床關聯），從而推動DPP-4研究從基礎機制向精準醫學的轉化。

總結

綜上所述，腸激酶（DPP-4）是一個功能極其多樣的分子平臺，其研究已遠遠超越了糖尿病的范疇，深入到了免疫學、神經科學、腫瘤學等現代生物醫學的核心領域。它所呈現出的“雙面性"或“多面性"——既是免疫助推器又是抑制者，既是代謝樞紐又是神經調節因子，既是腫瘤抑制者又是促進者——正是其科學魅力所在，也為國家自然科學基金的申請提供了豐富的創新切入點。未來的研究需要更加精細地解析其作用機制的上下文依賴性，開發更具選擇性的調控工具，并積極探索其在重大慢性疾病防治中的新應用。對DPP-4的持續深入探索，必將為人類理解和治療復雜疾病帶來新的曙光和突破。

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破圈與融合：DPP-4研究如何成為連接多學科的國自然“黃金賽道